Frühere Schätzungen des Risikos einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) bei Patienten mit Multipler Sklerose, die Natalizumab erhielten, wurden anhand von drei Risikofaktoren gesichtet: dem Anti-John Cunningham-Virus (JCV)-Antikörper im Serum, frühere Einnahme von Immunsuppressiva und der Behandlungsdauer. Das Ziel der Studienautoren Ho et al. war es, PML-Risikoschätzungen aus Risikofaktoren auf Patientenebene zu berechnen und das Risiko durch Konzentrationen von Anti-JCV-Antikörpern im Serum (Anti-JCV-Antikörperindex) zu stratifizieren.
Methode
Daten zu mit Natalizumab behandelten Patienten wurden aus vier großen Studien zusammengefasst: STRATIFY-2, STRATA, TOP und TYGRIS. Die Daten wurden mit und ohne Zuweisung auf fehlende Werte des Anti-JCV-Antikörperstatus und die vorherige Verwendung des Immunsuppressivums analysiert. Für anti-JCV-Antikörper-positive Patienten in dieser gepoolten Kohorte wurde das kumulative PML-Risiko mit oder ohne vorherige Einnahme von Immunsuppressiva unter Verwendung der Kaplan-Meier-Analyse abgeschätzt. Jährliche PML-Risiken (pro 12 Natalizumab-Infusionen) für Patienten ohne PML im Vorjahr wurden mit bedingter Wahrscheinlichkeit basierend auf der Lebenstabelle-Methode geschätzt. Für anti-JCV-Antikörper-positive Patienten ohne vorherige immunsuppressive Verwendung wurden Risikoschätzungen unter Verwendung einer Wahrscheinlichkeitsverteilung für Anti-JCV-Antikörperindexwerte, getrennt für Patienten mit oder ohne PML, weiter gesichtet. Anti-JCV-Antikörper-Index-Cutoffs wurden mittels Sensitivitäts- und Spezifitätsbewertungen zur Identifizierung von PML-Fällen in einer Indexkohorte ausgewählt.
Ergebnisse
156 (<1%) von 37.249 Patienten in der gepoolten Kohorte hatten PML. Es wurden fehlende Werte für den Anti-JCV-Antikörperstatus (3912 Patienten) und für frühere immunsuppressive Anwendungen (544 Patienten) unter Verwendung einer Mehrfachimputationsmethode dargestellt. Für Anti-JCV-Antikörper-negative Patienten (n = 13 996) lag das geschätzte PML-Risiko bei weniger als 0,07 pro 1000 Patienten (95% CI 0,00-0,40). Bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten (n = 21 696) betrug die geschätzte kumulative PML-Wahrscheinlichkeit über 6 Jahre (72 Infusionen von Natalizumab) 2,7% (95% CI 1,8-4,0), bei Patienten mit vorherigem Immunsuppressivum 1,7% (1,4-2,1). Bei Patienten ohne vorherige immunsuppressive Anwendung (n = 18 616) lagen die geschätzten jährlichen PML-Risiken pro 1000 Patienten unter der Bedingung, dass sie vor diesem Jahr keine PML aufwiesen, im Jahr 1 zwischen 0,01 (0,00,0-03) und 0,6 (0,0-1,5), im Jahr 6 (61-72 Infusionen) für Personen mit einem Index von 0,9 oder weniger von 0,1 (0,0-0,2) bis 3,0 (0,2-5,8), im Jahr 6 für diejenigen mit einem Index von mehr als 0,9 bis einschließlich 1,5; und von 0,2 (0,0-0,5) im Jahr 1 bis 10,0 (5,6-14,4) im Jahr 6 für diejenigen mit einem Index von mehr als 1,5.
Interpretation
Die Risikoschätzungen, die aus klinischen Daten auf Patientenebene berechnet wurden, ermöglichen eine individuelle jährliche Vorhersage des PML-Risikos bei Patienten, die Natalizumab gegen Multiple Sklerose erhalten. Diese Daten unterstützen so die jährliche Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in der klinischen Praxis. Darüber hinaus stimmen die Daten der Studie im Allgemeinen mit zuvor berechneten Schätzungen überein. Die Einbeziehung des Anti-JCV-Antikörper-Index ermöglicht eine weitere Risikostratifizierung für anti-JCV-Antikörper-positive Patienten, die zuvor keine Immunsuppressiva eingenommen haben.
Quelle:
Ho PR et al: Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies, Lancet Neurology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30282-X